Sistema de estadificación clínica
Expertos recomiendan el uso de un sistema de clasificación del paciente según las tres etapas que pueden acontecer en la enfermedad, que estarán graduadas según el grado de gravedad clínica, respuesta terapéutica y resultado clínico 1 (ver Figura).
Figura 1: Clasificación de los estados de enfermedad de COVID-19 y posibles objetivos terapéuticos. SDRA= síndrome de dificultad respiratoria aguda; CRP = proteína C reactiva; IL = interleucina; JAK = Janus quinasa; LDH = lactato deshidrogenasa; SIRS = Síndrome de respuesta inflamatoria sistémica.
Etapa I (leve): infección temprana:
Se trata de una etapa inicial que ocurre desde el momento de la inoculación vírica. En la mayoría de los pacientes implica un periodo de incubación asociado a sintomatología inespecífica de carácter leve consistente en mal estar general, fiebre y tos seca. Durante este periodo, el SARS-CoV-2 se replica fundamentalmente a nivel del sistema respiratorio superior.
Del mismo modo que el SARS-CoV (responsable del brote de SARS 2002-2003) el SARS-CoV-2 se une al receptor de la enzima convertidora de angiotensina 2 (ACE2) que abundantemente están localizados en epitelio pulmonar, intestino delgado y en endotelio vascular.
El diagnóstico de los pacientes en esta fase se basa en la determinación de la determinación genómica en muestras del sistema respiratorio superior (PCR SARS-CoV-2), así como pruebas en suero para IgM e IgG de SARS-CoV-2, junto con imágenes de tórax, y análisis de sangre que puede mostrar un recuento leucocitario normal con cierto grado de linfopenia. El paciente en esta fase no muestra signos de gravedad ni insuficiencia respiratoria.
El tratamiento en esta etapa está dirigido principalmente al alivio sintomático. En este grupo de pacientes la terapia viral con Remdesivir parece ser beneficiosa en pacientes seleccionados con el fin de reducir la duración de los síntomas, minimizar el contagio y prevenir la progresión de la gravedad.
El pronóstico en los pacientes que mantienen el virus limitado en esta fase es excelente.
Etapa II (moderada): Progresión a vías respiratorias bajas
Esta segunda etapa se define como enfermedad pulmonar establecida, donde la replicación viral afecta a estructuras pulmonares, desarrollando cierto grado de inflamación local, distinguiendo dos grados según el desarrollo de hipoxia: (IIa) sin hipoxia y (IIb) con hipoxia.
En las fases precoces (etapa IIa) los pacientes desarrollan una neumonía viral con síntomas más acusados con tos, fiebre, mialgias, y mayor deterioro general. Los pacientes suelen tener la sensación de falta de aire (disnea) y en la radiografía de tórax puede ser normal, siendo en estos casos la TC sin contraste intravenoso más sensible para la detección de infiltrados intersticio-alveolares multilobares de predominio periférico.
Puede asociar cierto grado de hipoxia (PaO2 < 80 mmHg respirando aire ambiente o con relaciones PaO2/FiO2 superiores a 250-300 mmHg con oxígeno suplementario. La analítica suele mostrar linfopenia, discreto aumento de transaminasas y los marcadores de inflamación suelen estar discretamente elevados (PCR, LDH). En estos casos se recomienda el ingreso hospitalario de los pacientes en esta fase con sospecha de COVID-19 en espera a resultados de PCR SARS-CoV-2, con el fin de mantener una observación e inicio precoz del tratamiento.
El tratamiento consistiría principalmente en medidas de apoyo, fluidoterapia con precaución, antitérmicos, evitando los AINES y terapias antivirales disponibles como remdesivir (disponible bajo uso compasivo y de prueba). En estos pacientes los marcadores de infección bacteriana suelen estar bajos (procalcitonina) por lo que la terapia antimicrobiana debería reservase para los casos con sospecha de sobreinfección bacteriana y marcadores elevados. Otros tratamientos disponibles (con escasa evidencia científica) que se están empleando tras los resultados en China son retrovirales como el lopinavir/ritonavir, que a raíz del último estudio publicado en el NEJM2 quedarían cuestionados. Así como derivados de la cloroquina y macrólidos (azitromicina) como inmunomoduladores 3.
Las guías de distintas sociedades científicas y ministeriales 4,5 no aconsejan el uso sistemático de corticoides para el tratamiento de la infección por SARS-CoV-2 (salvo indicaciones concretas), sobre todo en los casos sin hipoxemia. Sin embargo, distintos autores (XX) y clínicos (entre los que me incluyo) en base al alto riesgo de los pacientes que desarrollan neumonía vírica hipoxemica (etapa IIb) de rápida evolución requiriendo ventilación mecánica creemos que la terapia antiinflamatoria con puede ser útil si se emplean juiciosamente para evitar la progresión de la neumonitis inflamatoria y la cascada de producción de citoquinas pro-inflamatorias.
Etapa III: Insuficiencia respiratoria grave (SDRA) con afectación sistémica.
Un pequeño porcentaje de pacientes desarrollarán esta fase, donde la enfermedad se manifiesta como un síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SIRS) extrapulmonar consecuencia de la expresión de la respuesta descontrolada y exagerada de citoquinas pro-inflamatorias, entre las que destacan la interleuquina-6, interleuquina-1, y el factor de necrosis alfa (TNF-α) responsables de una activación inflamatoria multisistémica 6.
En esta fase, se identifica la elevación de marcadores de inflamación sistémica, entre los que se encuentran significativamente elevados la IL-6, proteína C reactiva, la ferritina y el dímero D en los pacientes más graves y con mayor riesgo de progresión rápida del empeoramiento. También es característico encontrar un recuento inadecuadamente normal de leucocitos con una linfopenia significativa.
Este grupo de pacientes desarrollan una insuficiencia respiratoria grave que clínicamente se característiza por una insuficiencia respiratoria rápidamente progresiva con disociación clínico-gasométrica, donde los pacientes no se les ve con trabajo respiratorio excesivo en reposo, con relaciones PaO2/FiO2 frecuentemente por debajo de 150 mmHg, consecuencia del predominio de la afectación inflamatoria intersticial, que empeorará con la actividad (levantarse al ir al aseo, sentarlos al sillón), etc. Esta situación es preludio de la extensión inflamatoria alveolar e inundación de material proteico en su interior ocasionando desaturaciones del paciente en pocas horas requiriendo soporte ventilatorio asistido.
De forma similar al síndrome de activación macrofágica en esta etapa puede acontecer shock y vasoplejia que en los pacientes jóvenes suelen compensar con un gasto cardiaco basal normal (en ausencia de miocarditis) pero que se debe tener en cuenta a la hora de la elección de fármacos inotropos negativos y vasodilatadores para la inducción de la intubación orotraqueal (ej. Propofol) siendo frecuente el desarrollo de shock distributivo tras la misma requiriendo mayor tiempo en recuperación hemodinámica que otros pacientes sin infección COVID-19, requiriendo soporte con fármacos vasopresores (noradrenalina).
En esta fase, muchos clínicos aconsejan el uso de una terapia personalizada y la consideración de fármacos imunomoduladores para reducir la inflamación sistémica antes del desarrollo del mantenimiento del disbalance SIRS/CARS y desarrollo de disfunción multiorgánica (SDMO).
El uso de corticoesteroides en esta fase estaría avalado en un intento de atenuar la respuesta inflamatoria sistémica, junto con otros inhibidores de la citoquinas como el tocilizumab (inhibidor de IL-6) o anakinra (antagonista del receptor de IL-1). Incluso el uso de inmunoglobulina intravenosa pordría tener un papel modulando un sistema inmune que está en un estado hiperinflamatorio.
Bibliografía
1 Hasan K. Siddiqi, MD, MSCR, and Mandeep R. Mehra, MD, MSc. journal of heart and lung transplantation COVID-19 illness in native and immunosuppressed states: a clinical-therapeutic staging proposal
2 B. Cao, Y. Wang, D. Wen, W. Liu, Jingli Wang, G. Fa, et al. A Trial of Lopinavir–Ritonavir in Adults. Hospitalized with Severe Covid-19. DOI: 10.1056/NEJMoa2001282
3 Philippe Gautret, Jean-Christophe Lagier, Philippe Parola, Van Thuan Hoang, Line Meddeb, Morgane Mailhe, et al. Hydroxychloroquine and azithromycin as a treatment of COVID‐19: results of an open‐label non‐randomized clinical trial. International Journal of Antimicrobial Agents – In Press 17 March 2020 – DOI : 10.1016/j.ijantimicag.2020.105949
4 Plan de Contingencia para los Servicios de Medicina Intensiva frente a la pandemia COVID-19. Semicyuc.
5 Documento técnico del Ministerio de Sanidad. Manejo clínico del COVID-19: Unidades de Cuidados Intensivos
6 Luis Alberto Pallás Beneyto, Olga Rodríguez Luis, María Carmen Sáiz Sánchez, Oscar Coltell Simón, Daniel Bautista Rentero, Vicente Miguel Bayarri. Prognostic value of interleukin 6 for death of patients with sepsis. Medicina clínica. ISSN 0025-7753, Vol. 147, Nº. 7, 2016, págs. 281-286
Autor: Luis A. Pallás Beneyto. MD–PhD
Especialista en Medicina Intensiva y Cuidados Cardiológicos.
Especialista en Medicina Interna.
Médico adjunto en el Hospital Lluìs Alcanyis – Xàtiva (Valencia) – España