1. Mecanismo de infección

El SARS-CoV-2 penetra en la célula empleando como receptor a la enzima convertidora de angiotensina 2 (ECA-2), presente fundamentalmente en el riñón, los pulmones y el corazón (1). Por tanto, el  enzima conversor de la angiotensina 2 (ECA2) es el receptor para el COVID-19. En el tejido pulmonar ECA2 se expresa en las células epiteliales alveolares tipo I y II. La unión del COVID-19 con el receptor ECA2 ocasiona una elevada expresión del receptor ocasionando lesiones a nivel de las células alveolares.

 

El daño a las células alveolares desencadena la denominada tormenta de citoquinas pro-inflamatorias, fundamentalmente IL-6, IL-1 y TNF-α y secundariamente un estado inflamatorio persistente  local que afecta al parénquima pulmonar dando como expresión clínica fiebre, tos no productiva, dolor torácico inspiratorio y disnea.

 

La progresión de la inflamación provocará ocupación alveolo-intersticial con insuficiencia respiratoria y en su estado más grave síndrome de distrés respiratorio con necesidad de soporte ventilatorio.

 

El sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA)

 

El SRAA es un sistema que se encarga de regular la presión arterial y el volumen extracelular. Esta regulación se inicia en el sistema yuxtaglomerular liberando RENINA.

 

La RENINA

 

Las células yuxtaglomerulares, adyacentes a la arteriola aferente del glomérulo renal, son las encargadas de secretar la renina. En el túbulo distal adyacente al glomérulo es donde se encuentra la macula densa, que es un “sensor” de sodio y cloro que pasa a través de la arteria aferente, de manera que si pasa poco sodio activará al aparato yuxtaglomerular estimulando la secreción de renina. Este sistema se va activar cuando disminuye la presión arterial, cuando disminuye el volumen sanguíneo (hipovolemia), disminuye el  sodio extracelular o consecuencia el aumento del  tono simpaticomimético por estimulo de los receptores β1 que existen en el riñón (igual que en el corazón) de manera que el estímulo de estos receptores se va a producir la liberación de renina.

 

El ANGIOTENSINOGENO

 

Esta renina se libera al sistema circulatorio, cuya función es transformar el angiotensinogeno, producido en el hígado, en angiotensina 1 (decapéptido inactivo). Una vez se ha formado la angiotensina 1, este puede e transformarese en angiotensina I.

 

La ANGIOTENSINA I

 

Consecuencia de la acción de la enzima convertidora de angiotensina (ECA) producida fundamentalmente por las células endoteliales pulmonares (también se sintetiza en sangre circulante y células del tejido renal), convertirá la angiotensina I en angiotensina II. A su vez la enzima convertidora de angiotensina tipo 2 (ECA2) presente fundamentalmente en riñón y corazón,  es la transformación de la Angiotensina I en angiotensina 1-9 que es un péptido inactivo.

 

 

La ANGIOTENSINA II

La angiotensina 2 formada a partir de la ECA, tiene numerosos efectos sistémicos:

  1. Estimulación en la hipófisis (posterior) para que secrete ADH (hormona anti-diurética) con el fin de retener agua a nivel del túbulo colector reabsorbiendo agua en un intento de restaurar la volemia.
  2. Actúa en los receptores AT1 del musculo liso induciendo vasoconstricción, aumentando la presión arterial.
  3. A nivel de la glándula suprarrenal promueve la liberación de aldosterona cuya principal función es retener agua y sodio, a la vez que va a secretar o eliminar hidrogeniones y potasio, actuando a nivel del túbulo colector.
  4. Induce la vasoconstricción de la arteriola aferente y eferente, siendo el electro mucho mayor en la arteriola eferente, porque si se produjera una vasoconstricción más intensa de la arteriola aferente tendríamos una disminución del filtrado glomerular. Pero su es más intensa la vasoconstricción de la arteriola eferente se protege el riñón porque se disminuirá el flujo renal que sale, aumentando el filtrado glomerular.
  5. Además tiene actividad simpaticomimética.

 

Efectos sistemicos de la angiotensina II

 

Recientemente, el descubrimiento de un mecanismo de degradación de la angiotensina II con una homóloga de la ECA, conocida como ECA2. Esta angiotensina II es degradada por la enzima ECA2 por lo menos en 3 metabólitos (2,3):

  1. Desaspartil-angiotensina II (angiotensina III), con funciones similares a la angiotensina II pero menos eficaz por su acelerado metabolismo.
  2. Angiotensina IV, que puede causar vasodilatación y natriuresis.
  3. Angiotensina 1-7 que tiene funciones opuestas a la angiotensina II, de tipo vasodilatador y antiproliferativo (4,5)

 

Los efectos globales de los productos generados por la degradación enzimática de la angiotensina II por la ECA2 2 se le atribuyen los efectos opuestos, entre ellos, vasodilatadores y antiproliferativos.

 

 

Lugar de acción de los fármacos anti-hipertensivos IECAS y ARA-2

 

ECA2 y relación con el COVID-19

 

La importancia del SRAA en el pulmón se conoció tras la identificación de la ECA2 como receptor del Coronavirus que desarrollaba la enfermedad SARS Cov1 en el síndrome respiratorio agudo grave (6,7). La ECA2 se expresa tanto en pulmones sanos como en los patológicos (8,9).  En pulmones sanos, está presente en las células epiteliales alveolares (tipos 1 y 2) y en los capilares endoteliales (8,9). En base a estudios durante esta epidemia, parece que la ECA2 desempeña un papel protector en el desarrollo de lesión pulmonar aguda y evolución a SDRA. Por tanto, se ha comunicado que la inhibición de estos receptores con fármacos que inhiben la enzima convertidora de angiotensina (IECAS) como el enalapril o inhibidores directos de la angiotensina II (ej/ Valsartan) podrían condicionar el desarrollo de SDRA en este grupo de pacientes (10). Aunque no se han establecido directrices por parte de la AEMS en la relación de estos fármacos con estos hallazgos en estudios animales donde la ausencia de ECA2 da lugar a un mayor daño pulmonar en el SDRA y que la sobreexpresión de la ECA2 protege frente al mismo (11,12), para el autor parece razonable evitar el uso de estos fármacos durante este periodo de pandemia.

 

Bibliografía

 

1. Tikellis C, Thomas MC. Angiotensin-Converting Enzyme 2 (ACE2) Is a Key Modulator of the Renin Angiotensin System in Health and Disease. Int J Pept. 2012;2012:256294.

 

2. Li Q, Guan X, Wu P, Wang X, Zhou L, Tong Y, et al. Early Transmission Dynamics in Wuhan, China, of Novel Coronavirus–Infected Pneumonia. N Engl J Med [Internet]. 29 de enero de 2020 [citado 6 de febrero de 2020]; Disponible en: https://doi.org/10.1056/NEJMoa2001316

 

3. Wu JT, Leung K, Leung GM. Nowcasting and forecasting the potential domestic and international spread of the 2019-nCoV outbreak originating in Wuhan, China: a modelling study. The Lancet [Internet]. 31 de enero de 2020 [citado 6 de febrero de 2020];0(0). Disponible en: https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(20)30260-9/abstract

 

4. Liu Y, Ning Z, Chen Y, Guo M, Liu Y, Gali NK, et al. Aerodynamic Characteristics and RNA Concentration of SARS-CoV-2 Aerosol in Wuhan Hospitals during COVID-19 Outbreak. bioRxiv [Internet]. 10 de marzo de 2020 [citado 25 de marzo de 2020];2020.03.08.982637. Disponible en: https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.03.08.982637v1

 

5. Booth TF, Kournikakis B, Bastien N, Ho J, Kobasa D, Stadnyk L, et al. Detection of airborne severe acute respiratory syndrome (SARS) coronavirus and environmental contamination in SARS outbreak units. J Infect Dis. 1 de mayo de 2005;191(9):1472-7.

 

6. Respiratory disease and virus shedding in rhesus macaques inoculated with SARS-CoV-2 | bioRxiv [Internet]. [citado 25 de marzo de 2020]. Disponible en: https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.03.21.001628v1

 

7. The Pathogenicity of SARS-CoV-2 in hACE2 Transgenic Mice | bioRxiv [Internet]. [citado 25 de marzo de 2020]. Disponible en: https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.02.07.939389v

 

8. Characterization of anti-viral immunity in recovered individuals infected by SARS-CoV-2 | medRxiv [Internet]. [citado 25 de marzo de 2020]. Disponible en: https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.03.17.20036640v1

 

9. Antibody responses to SARS-CoV-2 in COVID-19 patients: the perspective application of serological tests in clinical practice | medRxiv [Internet]. [citado 25 de marzo de 2020]. Disponible en: https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.03.18.20038018v1.external-links.html

 

10. Red Nacional de Vigilancia Epidemiológica. Informe sobre la situación de COVID-19 en España [Internet]. Centro Nacional de Epidemiología; 2020 mar. Report No.: 14. Disponible en: https://www.isciii.es/QueHacemos/Servicios/VigilanciaSaludPublicaRENAVE/EnfermedadesTransmisibles/Documents/INFORMES/Informes%20COVID-19/Informe%20n%C2%BA%2014.%20Situaci%C3%B3n%20de%20COVID-19%20en%20Espa%C3%B1a%20a%2024%20marzo%20de%202020.pdf

 

11. Garabelli PJ, Modrall JG, Penninger JM, Ferrario CM, Chappell MC. Distinct roles for angiotensin-converting enzyme 2 and carboxypeptidase A in the processing of angiotensins within the murine heart. Exp Physiol. mayo de 2008;93(5):613-21.

 

12. Stewart JA, Lazartigues E, Lucchesi PA. The angiotensin converting enzyme 2/Ang-(1-7) axis in the heart: a role for MAS communication? Circ Res. 21 de noviembre de 2008;103(11):1197-9.

 

13. Kassiri Z, Zhong J, Guo D, Basu R, Wang X, Liu PP, et al. Loss of angiotensin-converting enzyme 2 accelerates maladaptive left ventricular remodeling in response to myocardial infarction. Circ Heart Fail. septiembre de 2009;2(5):446-55.

 


Autor: Luis A. Pallás Beneyto. MDPhD

Especialista en Medicina Intensiva y Cuidados Cardiológicos.

Especialista en Medicina Interna.

Médico adjunto en el Hospital Lluìs Alcanyis – Xàtiva (Valencia) – España

 


 

 

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